明代初期，确立贡舶贸易，规定贡期和限定贡道，岭南主要是东南亚诸国朝贡的必经之地，而民间禁止下海通番贸易。随着永乐、宣德间海禁稍弛，民间贸易逐渐增多。正统以后贡舶贸易日趋衰微，商舶贸易公开化，“广中事例”确定，原来对外贸易的“一元中心”逐渐变为澳门、广州“二元中心”，广州国际间定期集市贸易逐步建立，大帆船贸易较以往航行的地区和范围更广，以下主要以明中后期岭南对外贸易路线为主，辅以不同时期的航线加以阐述。
（1）广州至东南亚、南亚、西亚直至东非的航线
明初，暹罗（泰国）、真腊（柬埔寨）、利加、苏禄国（菲律宾）东王、苏禄国西王、苏禄国峒山、渤泥（文莱）、古里（今印度卡利库特）、古麻剌（马六甲）、彭亨（今马来西亚彭亨一带）、爪哇、柯枝（今印度柯钦）、锡兰山（今斯里兰卡）、苏门答腊、榜葛兰（今孟加拉国及印度西孟加拉邦地区）、天方（今沙特阿拉伯麦加）、古里班卒（今马六甲海峡一带）等国，贡道由广东进入。
“永乐五年秋九月，明太监郑和使西洋诸国。首从广东往占城国。”这是郑和下西洋中的第二次。这次航行到暹罗、满剌加、渤泥、苏门答腊、锡兰山、柯枝、小葛兰（今印度奎隆）、古里、加异勒（今印度卡异尔）等。直至永乐九年（1411年）夏回国，此次郑和出使，“谨以金银织金”等物品向当地佛寺布施，有丝织纺品、香炉、花瓶、烛台、灯盏、香盒、金莲花、香油、蜡烛、金、银等。
据《海道针经（甲）·顺风相送》所载“广东往磨六甲针”“满剌咖回广东针路” 可知，广州至东南亚满剌加的道路为，从南亭门（今广东深圳南头）出发，经乌猪山（今广东上川岛东北）、七洲山（今海南七洲列岛）、独猪山（今海南万宁大洲岛），再经万里石塘（今海南西沙群岛）、外罗山（今越南新洲港外）。“用丙午针五更是灵山大佛，放彩船。”灵山大佛即灵山，今越南华列拉岬。“用丁午针五更船去罗湾头。”罗湾头即占城港（今越南归仁港），再经赤坎山（今越南归仁港外）、昆仑山（今越南东南昆仑岛），经今南海，取马六甲海峡，经地盘山（今马来半岛彭亨外地盘山）、南鞍（今新加坡海峡）、罗汉屿（一作达罗汉屿，今马来半岛南龙牙门东）、五屿（今马六甲五屿）而达满喇咖。
据明郑若曾《郑开元杂著》卷六《国朝至安南道路》：“入交道三：一由广西，一由广东，一由云南。由广东则用水道，伏波以来皆行之，广西道宋行之。”“若广东海道自廉州乌雷山发舟，北顺风利二三日可抵交之海东府。若沿海岸以行，则自乌雷山一日至永安州白龙尾，白龙尾二日至玉山门，又一日至万宁州，万宁州一日至庙山，庙山一日至屯卒巡司，又二日至海东府，海东府二日至经熟社，有石堤，陈氏所筑，以御元兵者，又一日至白藤海口，过大寮巡司南至安阳海口，又南至涂山海口，又南至多渔海口，各有支港以入交州。其自白藤海口而入，则经水棠、东潮二县，至海阳府复经至灵县，过黄径、平滩等江。其自安阳海口而入则经安阳县，至荆门府，亦至黄径等江，由南策上洪之北境以入，其自涂山海口而入，则取古斋，又取宜阳县，经安老县之北至平河县，经南策上洪之南境以入。其自多渔海口而入，则由安老、新明二县至四岐遡洪江，至快州，经咸子关以入多渔之南，为太平海口，其路由太平、新兴二府，亦经快州咸子关口，由富良江以入。此海道之大略也。交州之东有海阳、荆门、南策、上洪、下洪、顺安、快州等府，去海颇远，各有支港穿达，迤逦数百里，大舰不能入，故交人多用平底浅舟，以便入港云。”“广西道亦分为三：其一道从凭祥州入者，由州南关隘一日至交之丈渊州坡垒绎，复经脱朗州北，一日至谅山卫，又一日至温州之北险径，半日至鬼门关，又一日经温州之南新丽邨，经二十江，一日至保禄县，半日渡昌江，又一日至安越县南市桥江下流北岸。其一道由思明府入过摩天岭，一日至鬼陵州，过辨强隘，一日至禄平州，州西有路，一日半至谅山府，若从东南行，过车里江，此江永乐中黎季□堰之以拒王师，后侦知其堰处乃决之以济师，一日半至安慱州，又一日半过耗军峒山，路险恶，又一日至凤眼县，又分二道，一道一日至保禄县，亦渡昌江，一道入谅江府，亦一日至安越县之南市桥江北岸，各与前道会。其一道自龙州入者，一日至平而隘，又一日至七源州，二日至文兰州平茄社，又分为二道，一道从文兰州，一日经右陇县北山，径出鬼门关平地四十里，渡昌江上源，经右陇之南沿江南岸而下，一日至世安县平地，至安勇县，又一日亦至安越县之中市桥江北岸。一道从平茄社西，一日半经武崖州山，径二日至司农县平地，又一日半亦进至安越县之北市桥江上流北岸，市桥江在安越县境中昌江之南，诸路总会之处随处皆可以济，一日至慈山府，又至东岸嘉林等县富良江以入。”
交趾南的占城，上述《顺风相送》所云新州港即在占城国，而占城西为真腊。永乐元年（1403年），明使尹绶“向广州发舶，由海道抵占城，又由占城过淡水湖、菩提萨州，历鲁般寺而至真腊” 。淡水湖指今柬埔寨洞里萨湖，菩提萨州即今柬埔寨菩萨，鲁般寺即吴哥窟。
占城之南有暹罗国，“占城之极南，其道由广东占城七昼夜至其国” 。暹罗之西便是马来半岛以及其南的马来群岛。上述满剌加、彭亨、古里班卒等皆在此地。其他还有急兰丹（古兰丹，今马来半岛哥打巴鲁）、大泥（今马来半岛之北大年）、柔佛（今马来半岛南部之柔佛）、苏门答腊（今苏门答腊岛北部实格里一带）等。
过马六甲海峡，向西进入印度洋。上述锡兰山、古里、榜葛兰、柯枝等皆在南亚。南亚半岛还有琐里（今印度科罗曼德尔）、小葛兰（今印度奎隆）、剌泥（今印度西部之古吉拉特）、溜山（今马尔代夫），由南亚西行，可达西亚的忽鲁谟斯（今伊朗南岸之霍尔木兹）、祖法儿（今阿曼西岸之佐法尔）、剌撒（今也门木卡拉附近）、阿丹（今也门亚丁）、沙里湾泥（今也门沙尔伟恩）、默德那（今沙特阿拉伯麦地那）等。
亚丁湾、红海以西、以南的非洲，明代中外交通也到达这里，如米昔儿（今埃及）、速麻里儿（今索马里）、木骨都束（今索马里摩加迪沙）、不剌哇（今索马里布腊瓦）、竹步（今索马里准博）、麻林（今肯尼亚马林迪）、比剌（今非洲东北岸阿卜德库里）、孙剌（今非洲东北岸索科特拉）等。
总之，明代延续前代的海上航行路线，远航到非洲东海岸。明初郑和下西洋最远就达非洲东海岸的麻林。从东南亚到南亚、西亚、非洲，中国与这些太平洋、印度洋沿岸的相关国家，主要通过海上航线联系。除明初朝贡贸易外，明中后期以市舶贸易为主，促进了与原有海外国家的商贸流通。
（2）广州—澳门—果阿—里斯本等欧洲航线
嘉靖十二年（1533年）（一说为十五年，1536年），包括葡人在内的南洋商人获准入濠镜贸易。嘉靖三十四年（1555年），葡人在澳门活动见于葡文明确记载；三十六年（1557年）葡人获得中国官员默许，在贸易季节后可以居留澳门，并开始建造房屋。 从万历六年（1578年），葡人又被批准可以每年春夏季到广州海珠岛参加定期贸易，可以直接向中国商人采购丝绸和瓷器等商品运往澳门，而葡人早已开通了通往其都城里斯本以及日本等地的航线，这样，广州—澳门—果阿—里斯本航线成为中西方贸易的重要航线之一。
这条航线从广州启航，经澳门稍作收集和调整，经南海，西行到达印度西海岸的果阿。果阿为葡萄牙在东方殖民地的总部和基地，果阿在1510年被葡萄牙占领后，葡萄牙人利用印度洋沿岸这一港口，或沿官屿留（今马尔代夫）、木骨都束和莫桑比克海峡，绕过好望角，沿大西洋东部非洲海岸北航至摩洛哥，最后达里斯本；或从亚丁湾渡海，达非洲东部索马里沿海海岸麻林，再南下坦桑尼亚、莫桑比克海峡，绕过好望角，沿大西洋东部非洲海岸北航至摩洛哥，最后抵达里斯本。据1590年澳门出版的书载：“中国的蚕丝如此丰富，每年可以装满3艘由印度开来澳门的船……这些丝不但在印度使用，也带到葡萄牙去。不单有生丝运达那里去，而且还有各式各样的丝织品……” 中国通往葡萄牙的海道在明中后期不断发展。
（3）广州—澳门—日本长崎航线
葡萄牙人1510年占领果阿，1555年在澳门活动并随后建立贸易据点，并利用中国东南沿海近日本的优势，再将航线延伸至日本长崎。荷兰旅行家（Van Linschoten）这样描述：“每年4月，商船从果阿前往马六甲，在那里停留一段时间，以等候季风的到来。商船从马六甲海峡出发前往澳门，在这里停留至少9个月，等候季风到来，然后驶往日本。在那里停留数日，然后乘季风返回澳门。正像出航时那样，商船再次停留澳门一段时间，因此，完成往返日本的整个航程，需要3年时间。”在澳门等候西南季风以及赴广州购买相关的丝织和瓷器，而在次年十月或十一月，乘东北季风返航澳门。从万历八年至崇祯三年（1580—1630年），来往广州—澳门—长崎的正常商船达94艘，平均每年接近2艘。而且，五十年间澳门到日本长崎的商船不断增加，由1580年的2艘至1619年的最高8艘。
（4）广州—澳门—望加锡—帝汶航线
随着葡人居住澳门后，广州、澳门通往东南亚望加锡、帝汶的贸易日益重要。帝汶岛的檀香木成为澳门、广州贸易的主要物品。明万历以后，澳门商船定期到帝汶岛收购檀香木，然后销往中国内地。位于苏拉威西岛西南的望加锡，因地理之便，成为16世纪末至17世纪初葡萄牙人东方商业体系中重要的中间站和贸易港。葡萄牙人把望加锡视为第二个马六甲。1625年，英国商人如此描述：“每年有10~22艘葡萄牙单桅帆船自澳门、马六甲和克罗曼德尔海岸的港口来到望加锡停泊，有时上岸的葡人多达500人……他们在11~12月抵达，次年5月离开，把望加锡作为销售中国丝货和印度棉纺织品的转运港。他们用这些货物交换帝汶的檀香木、摩鹿加群岛的丁香和婆罗洲的钻石……他们的贸易值每年达50万元西班牙古银币，仅澳门几艘单桅帆船载运的货物就值6万元。”
（5）广州—澳门—马尼拉—拉丁美洲航线
随着西班牙于1571年占领菲律宾，万历三年（1575年），即开通了广州、澳门经马尼拉中转直达拉丁美洲墨西哥的阿卡普尔科、秘鲁的利马航线。清张荫桓《三洲日记》卷五云：“查墨（西哥）记载，明万历三年，即西历一千五百七十五年，（墨）曾通中国。岁有飘船数艘，贩运中国丝绸、瓷、漆等物，至太平洋之亚翼巴路商埠（阿卡普尔科港），分运西班牙各岛。其时墨隶西班牙，中国概名之为大西洋。” 为了对付英、荷新兴的海洋国家，葡萄牙、西班牙联合起来，16世纪末17世纪初，西班牙允许葡萄牙人、中国商人自澳门到马尼拉贸易，这样，跨太平洋的大帆船贸易中最长的海上航线形成。
这条航线多是西班牙的大帆船航行，一般把中国的丝货运输到拉丁美洲，然后从拉丁美洲换回大量的白银，因经中转站马尼拉，一般称“马尼拉中国大帆船贸易”（或称太平洋丝路、白银之路）。冬季先由广州、澳门出海，经万山群岛东南行，至东沙群岛折向东南，循吕宋岛西岸南达马尼拉，再从马尼拉
经圣贝纳迪诺海峡，乘六月中下旬西南季风到北纬37°~39°之间水域，又借西北风横渡太平洋。其中北太平洋航线一段，向北达北纬40°~42°之间，后又南折，利用“黑潮”，再利用盛行于海岸的西北风、北风直达墨西哥西海岸的阿卡普尔科、秘鲁的利马港。其间经过关岛、火山群岛（硫磺列岛）、金岛、银岛等，全航程平均需要半年左右。
由于利润丰厚、贸易额大增，这条航线商业规模日益扩大。仅1620—1632年，澳门到马尼拉的商船数就达37艘。 成书于天启三年（1623年）艾儒略的《职方外记》卷五《海道》云美洲通中国航路：“若从东而来，自以西把尼亚（西班牙）、地中海，过巴尔德峡（指直布罗陀海峡），往亚墨利加（指美洲）之界有二道：或从墨瓦蜡尼海峡去太平海；或从新以西把尼亚（新西班牙，即指西班牙所占的墨西哥等地）界泊舟。从陆路出孛露海，过马路古、吕宋等岛至大明海（今南海）以达广州。”
总之，明代中后期大大拓展了后来的海上航线，特别是运往欧洲、美洲航线的扩展，大大拓展了中外商贸交流的范围和地区，海上航线的交通，奠定了清代海上贸易路线的基础。1553—1640年的88年间，广州在当时海上丝路上充当主角，澳门担负欧、亚、非和美四大洲海上丝路贸易航线中枢的角色。
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