清初为了对付东南沿海南明政权的反清势力，于顺治十二年（1655年）、十三年（1656年）及康熙元年（1662年）、四年（1665年）、十四年（1675年）五次颁布了禁海令 ，禁止沿海商民出海贸易；又在顺治十七年（1660年）、康熙元年（1662年）、康熙十七年（1678年）三次下达“迁海令” ，让沿海居民后退去海岸线数十里不等，以企图断绝大陆对台湾郑成功的支援。这些海禁政策一定程度上阻碍了海外贸易的发展。海禁时期，澳门为“化外教门”的特殊地区，准予免迁，成为我国转口贸易的基地。以广州—澳门贸易为基础，澳门与马尼拉、帝汶、中南半岛、爪哇等地的海外贸易仍然不断发展。 随着清朝统一台湾，平定三藩之乱，正式解除海禁政策，康熙二十四年（1685年），清廷设立江海关、浙海关、闽海关和粤海关四个海关，负责管理对外贸易事务。粤海关从设立至鸦片战争结束，一百五十多年一直存在。其间乾隆二十二年（1757年）十一月宣布，封闭闽、浙、江三个海关，规定“番商将来只许在广东收泊贸易” ，广州一口通商存在八十多年，对广州海上丝绸之路的持续发展起到了促进作用。
清初海禁期间，朝贡贸易仍然沿用明朝的制度。广州城外西南的怀远驿，仍是各国朝贡所停泊的客馆和港口。“怀远驿在西关十八甫，顺治十年（1653年），暹罗国有番舶至广州，表请入贡。是年复有荷兰国番舶至澳门，恳求进贡。……乃仍明市舶馆地而厚给其廪饩，招纳远人焉。康熙十三年，苏禄国王森列拍遣使三人请受藩封，于是颁给银印，付以时宪，一时称荣，而侏白老群趋于粤” 。这种朝贡贸易，清定“三年一贡”，暹罗等南洋国家“贡道由广东”，“又覆准进贡船不许过三只，每船不许过百人，来京员役二十二名，其接贡、探贡船概不许放入”。而会验贡物亦有仪式，先派“南海、番禺两县委河泊所大使赴（怀远）驿馆护送贡物，同贡使、通事由西门进城”，至巡抚衙门等候，“督抚各官正坐，司道各官旁坐”，通事带领贡使“行一跪三叩礼，赐坐，赐茶”。“各官即起坐验贡毕”，“将贡物点交通事、行商、贡使同送回驿馆贮放” ，而贡使入京，通事将启程日期具报广州府，转报布政司，移会按察司，颁发兵部堪合一道，驿传道路牌一张，督抚委送官三员随同伴送。“贡使京旋，委员自京护送敕书大典回广，船到河下，迎请安奉怀远驿馆，遵奉筵宴一次，候风讯便日启程。” 故地居珠江旁的怀远驿，在广州海上丝路中，特别是贡舶贸易中，承担着十分重要的作用。清时，怀远驿旁的洪圣西庙，仍然起到海上保护神的作用，其“在太平门外第十甫，有祭业，绅士春秋致祭” 。而附近十三铺、十七铺各有一天妃庙 ，亦与洪圣王南海神一样，时有香火。
康熙二十四年（1685年），粤海关设立，大关衙门设在广州五仙门内（约今广州海珠广场广州宾馆附近），负责“稽查城外十三行黄埔地方各国夷船进口出口货物”；在澳门设有行台，负责稽查进入澳门的外国贸易商船。粤海关分总口七处，小口七十五处，其中正税口三十，挂号口和稽查口各二十二。 如此众多口岸，“自海禁既开，帆樯鳞集，瞻星戴斗，咸望虎门而来，是口岸以虎门为最重。而濠镜一澳，杂处诸蕃，百货流通，定则征税，故澳门次之”。虎门为挂号口，为入广州的门户和必经之途，此挂号口每年征银约三百两，而澳门为正税总口，每年约征银二万九千六百两，占康熙二十七年（1688年）粤海关征税正额九万一千七百四十四两五钱总数的三分之一，其在广州对外贸易中的作用不言而喻。清政府之所以重视澳门，是因为“澳门为夷人聚集重地，稽查进澳夷船往回贸易，盘诘奸宄出没，均关紧要，是以向设立旗员、防御两员：一驻大关总口，一驻澳门总口，每年请将军衙门选员前往，弹压一切关税事务”。“除大关、澳门两总口及分隶附省之十小口夷船货物，在在经由，其黄埔、澳门两处均与洋行逼近，民夷交涉，最易藏奸，一切出入点验货物，及防范走私、短报各弊，有必需家丁驱遣往来，不能尽委之书役者。” 大关既然“稽查城外十三洋行及黄埔地方各国夷船进口出口货物”，十三洋行乃清“设关之初，番舶入市者仅二十余柁，至则劳以牛酒，令牙行主之，沿明之习，命曰‘十三行’……余悉守舶，仍明代怀远驿旁建屋居番人制也” 。十三行“即以明怀远驿旁建屋一百二十间以居番人之遗制也” 。十三行即为“外洋行”，“从前共有十三家，在西关外开张料理各国夷商贸易，向称‘十三行街’，至今由存其名” 。今广州十三行街为十三行所在，与明清怀远驿近在咫尺，怀远驿旁建十三行，就是便利中外商品交流。而对粤海关总口来说，稽查十三行与外国商船走私物品偷税漏税，应是其职责范围。十三行商职责，“凡处洋夷船到粤海关，进口货物应纳税银，督令受货洋行商人于夷船回帆时输纳。至外洋夷船出口货物应纳税银，洋行保商为夷商代置货物时，随货扣清，先行完纳” 。十三行及其行商，在广州中外贸易中承担着重要的角色。而“洋舶有载蛮货往来者称华艇，泊十三行，实逋逃薮也”，借各种理由而偷逃税款。
由于广州城西南间海岸线不断向南推移，广州十三行街利用淤出土地新建街道。《乾隆四十二年行商上广东巡抚禀帖》称：“查夷商到粤，现在俱已送照定例，在商等行馆歇居住，并于行馆适中之处，开辟新街一条，以作范围。街内两旁盖筑小铺，列肆其间，凡夷人等、水梢等所需零星什物，以便就近买用。”十三行街店铺林立，贸易兴隆，街南为洋行所在，同治时已有新街伸出（今十三行横），两头有栅栏到河边，夷馆至河边长十一丈（33米）左右。《华事夷言》载：“十三间夷馆，近在河边，计有七百忽地，内住英吉利、弥利坚、佛兰西、领脉、绥林、荷兰、巴西、欧色特厘阿、俄罗斯、普鲁社、大吕宋、布路牙等国人。”十三夷馆是外国商馆区，北到十三行街，南为珠江，东至西濠，西达联兴街。“又案档册，十三行河旁地，各国商人建马头，泊火轮船，许几输僦值五百两。”外国商人还把码头向南移，道光八年（1828年），“十三行夷楼前面临河处，所有公司马头向系停泊公司三板船只，及夷人货物上落之处，因与新荳栏马头毗连，旧筑围墙一道，以防民夷混杂。夷人因河身淤浅改挪，向前改筑。”道光十一年（1831年），抚宪朱桂桢等令英吉利馆拆除馆前西边道光七年（1827年）所筑墙体，以及东边木板，南边码头上栅栏，“又馆前淤积余地一段，悉照丈尺掘毁”。这次掘毁的“鬼子码头”及附近墙栏，是英人非法增“海滨以巨石盘址构基设栅”，使本来狭窄的珠江海岸更趋窄小。从原来清初的怀远驿到其旁的十三行街，从十三行街到后来十三行街南十三行夷馆，其沿江的码头不断向南推移。
不管怎样，广州城西南的码头是中外货物的装卸地，城西南的十三行，“洋船争出是官商，十字门开向二洋，五丝八丝广缎好，银钱堆满十三行” 。十三行以东的濠畔街，“广州城郭天下雄，岛夷鳞次居其中，香珠银钱堆满市，火布羽缎哆哪绒。碧眼蕃官占楼住，红毛鬼子经年寓。濠畔街连西角楼，洋货如山纷杂处” ，应是明末写照。清初，“今皆不可问矣” 。中外商货云集之地由濠畔街移向西南的十三行街，“广东十三行街，为西洋诸国贸易之所” 。十三行夷馆南的码头、十三行夷馆、十三行街共同组成了清代中后期广州城南中外商贸交往的绚丽图卷。
广州城“人民富庶，埒于苏杭”，珠江“绕城东南入于大海”。清光绪时，沙面“舟楫盈江几数万”，“笙歌达旦，官不能禁”。“临江为十三行，为诸番人贸易处，其番人号为鬼子，深目高鼻，须发皆卷，房屋高峻，窗棂悉饰玻璃，门外高台，番人持千里镜照之，能瞩数十里” ，十三行一带贸易发达，娱乐业也盛极一时。
广州城东的黄埔，“惟查向定章程，商船准其进口在黄埔地方，兵船则在澳门外洋湾泊，不许擅入” 。清代黄埔（今广州新滘黄埔村）只是外国商船停泊之地。乾隆元年（1736年），令“外洋、红毛夹板船到广时泊于黄埔地方，起其所带炮位，然后交易，俟交易事竣，再行给还” 。有人认为黄埔在唐时黄木湾附近。韩愈曾称的“扶胥之口，黄木之湾”，“土语讹为黄埔，为省河要津，近为夷人停泊所矣” 。实际上，明清时期的黄埔较古时黄木湾偏西，地在广东城东，附近琵琶洲三埠，“东路之舟泊焉” 。除东路的浙闽船只外，“黄埔在水中央，周围皆洋货船，而内地尤帆樯如林，以外国贸易船比之，外国所纳税饷，不过本地百中之一，所以中国不甚稀罕外夷在夷之贸易” 。中外商贸船云集黄埔，所纳税多少应以实际数字说明。不过，从雍正、乾隆始，“洋船到日，海防衙门拨给引水之人，引入虎门，湾泊黄埔，一经投行，即着行主、通事报明。至货齐回船时，亦令将某日开行预报，听候盘验出口。如有违禁货物夹带，查明详究” 。海防衙门驻澳门，引水人引船至黄埔，纳税后停泊黄埔。
黄埔即是粤海关停泊外船之所，粤海关在清乾隆二十二年（1757年）前与闽海关、浙海关、江海关并存，四海关的贸易总额与税收可以证明粤海关在当时中外贸易中的地位。据彭泽益、黄启臣研究，雍正七年（1729年）至乾隆二十一年（1756年），粤海关与其他三海关的关税收入与贸易总值，除乾隆二十一年（1756年）粤海关稍低于闽海关外，其他有载的年份都远高于闽海关、浙海关、江海关。而且从雍正七年至乾隆二十一年，粤海关贸易总值增长了44％，高于闽、浙海关的增长。乾隆二十二年（1757年）以后，粤海关一口通商，至道光十七年（1837年），关税总额达8454.3379万两 ，年均1000多万两，较乾隆二十二年前关税增加了10倍以上，对外贸易发展到一个较高的水平。
清代广东对外贸易的国家增多，除原来的东亚、东南亚、南亚的国家外，欧洲的葡萄牙、西班牙、荷兰、英国、丹麦、瑞典、普鲁士、意大利、奥地利、俄国等，美洲的墨西哥、秘鲁、美国、智利，大洋洲的澳大利亚等国也都与广州发生了直接贸易。“除了俄国商队跨越中国北方边疆，葡萄牙和西班牙的商队往来澳门而外，中华帝国与西方列国的全部贸易都聚会于广州。中国各地物产都运来此地，各省的商贾货栈在此经营着很赚钱的买卖。东京、交趾支那、柬埔寨、缅甸、麻(马)六甲或马来半岛、东印度群岛、印度各口岸、欧洲各国、南北美各国和太平洋诸岛的商货，也都荟集到此城”，“使得广州成为对内对外贸易极盛之地” ，航线也进一步扩展。英、美、荷兰、丹麦、法国、瑞典等成为中国主要贸易对象。他们输入的贸易商品，以吨位而论，棉花占首位，棉布、棉纱次之，毛织品再次之；以价值来算，鸦片占首位。而中国出口仍以茶、丝、绸缎、土布、铜、糖为主。有些专家认为，广东的对外贸易在相当程度上代表了中国的对外贸易。其原因主要是乾隆二十二年后的八十多年，广东一口通商，除少量在江苏苏州、浙江宁波和福建的厦门等进出口外，绝大部分集中在广东的广州、潮州、惠州、徐闻、江门，海南岛等港口贸易，而主要贸易对象欧美各国“都在广州做生意”。
黄埔港是清时著名的对外贸易港，虽然为粤海关所属省城大关之下辖十一个小口之一，但此挂号口设黄埔税馆、夷务所、买办馆和永靖营等机构管理对外贸易。 内设书吏、家人、巡役、水手等，祃祭“岁支银一两六钱，岁共支银一十九两二钱”，与澳门一样，在诸总口挂号口支出最多；年节神供，黄埔口“岁支银二两八钱七分二厘” 。而家人在挂号口的诸办事人员中，权利最大，每月支银七两五钱，高于书吏、巡役的四两。黄埔口设家人二名，与总巡口（附设南海县城）、澳门口、江门口一样 ，地位重要。这里靠近省城大关，又处于广州对外贸易出海的要冲与停泊之地，只有在此停泊办理的纳税手续，才能进入广州或就地贸易。除外国进出口每船交2.3两银外，中国船进出黄埔港也要交纳挂号银，海南乌艚船进口每艘征收2.2两，出口征收1.4两；海南白艚船入口，每艘征收1.8两；山东、天津、浙江、福建（装京果）及海南白艚船进口，每艘征收1.2两；福建船（装咸鱼）进口，每艘征收0.5两；白艚船进口，每艘征银0.35两，白艚船出口，每艘征银0.3两。而外商在黄埔搭寮贮货，每个收银2.3两，在本口过驳商货，扁艇每只收0.24两，尾艇三板每只收0.12两，外商禀请雇木匠、漆匠修船，每名收银0.22两。 黄埔口在省城大关属下10个挂号口中，每年征收挂号银两1400两，次于总巡挂号口9300两 ，位列第二，足见黄埔口商船的进出情况。
黄埔不但是大部分外国商船进入广州必经和停泊之地，也是中国出海贸易商船出发之地。据不完全统计，从康熙二十三年（1684年）至乾隆二十二年（1757年）期间，从中国开往日本贸易的商船3017艘，其中相当部分是经黄埔起航的。 乾隆二十二年（1757年）至道光十八年（1838年），开往日本的800艘商船，也多从广州黄埔港开出。道光九年（1829年）从黄埔港开往新加坡的贸易船有5艘；嘉庆二十五年（1820年）从黄埔开往暹罗的商船有82艘，开往越南西贡港的有30艘，去福发的16艘，去顺化的12艘，去其他港口的116艘，去加里曼丹的10艘，去爪哇的7艘，去望加锡的2艘，去安汶的1艘，去马六甲的1艘，去吉兰丹的1艘，去林牙群岛附近岛屿的3艘，去丁加奴的1艘。 这些不完全的统计，足证中国商船出海之盛。海不扬波，这与黄埔村中的洪圣、北帝等起着护卫海上交通的神职密不可分。
鸦片战争失败后，中英签订了《南京条约》及附件，开放广州、厦门、福州、宁波、上海为通商口岸，取消公行，降低关税，开设租界，取消领事裁判权，割地赔款等，使广州港的海关自主权逐渐丧失，外国人插手海关要务；而取消公行，外国在穗的洋行垄断和控制了广州港进出口贸易的具体业务，外贸自主权丧失；港口引水权也逐步丧失，引水员“即行带进”，“随时带出”，引水费亦“议定酌给”，广州港逐步沦为半殖民化的港口。 英国等西方资本主义国家对广州港掠夺原料，倾销商品，鸦片走私逐渐“合法化”，“猪仔”（华工）贸易逐渐猖獗，加上香港、上海等港口的崛起，广州港外贸中心地位逐渐衰落。一般不把近代不平等的中外贸易称作“海上丝绸之路”，就是因为近代广州外贸与古代外贸有着本质的差别。
值得注意的是，鸦片战争后，黄埔港口日渐衰落，由于码头淤积失修，黄埔洲与河南岛自然并连，影响船只停泊。同治时期（1862—1874年），黄埔港迁往东面长洲的北岸，继续沿用黄埔港旧名，后来长洲亦随之称黄埔岛。不过，鸦片战争后，中外商人云集长洲，今长洲岛深井的竹岗外国公墓、巴斯山的无声塔都证明了外国人曾在长洲岛上居住，长洲岛北的孟买巴斯商人墓地也应是此时中印贸易的见证。而竹岗外国人公墓有数十块墓碑，文字不一，大小不等，应是此时来华经商商人、政府官员和意外客死广州的外国公民，足见当时长洲岛在中外贸易和文化交流中的重要作用。
由于长洲岛为江中孤岛，与陆上交通不便，辛亥革命后，孙中山先生在《建国方略之二·物质建设实业计划》中提出：“吾人之南方大港，当然为广州。广州不仅是中国最大之都市，迄于近世，广州实太平洋岸最大都市也，亚洲之商业中心也。”提议建设广州南方大港的构想。后港址选择在与长洲相望的珠江北岸即今鱼珠附近，1937—1938年在此兴建了深水码头，即今黄埔旧港港区。
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